ลิงค์โรคกลายพันธุ์สวมหน้ากากใน zebrafish

ลิงค์โรคกลายพันธุ์สวมหน้ากากใน zebrafish

ความแตกต่างในวิธีการทำให้การค้นหางานของยีนซับซ้อนขึ้น

Zebrafish สามารถหาวิธีชดเชยยีนที่กลายพันธุ์ได้ แต่วิธีการประดิษฐ์เพื่อยับยั้งยีนเดียวกันนั้นไม่สามารถเอาชนะได้อย่างง่ายดายนัก การศึกษาใหม่ชี้ให้เห็น

การค้นพบนี้รายงาน  เมื่อวันที่ 13 กรกฎาคมในNatureได้เพิ่มเชื้อเพลิงให้กับการอภิปรายทางเทคนิคในหมู่นักวิจัยเกี่ยวกับวิธีการบอกว่ายีนทำอะไรในร่างกาย

กลยุทธ์ทางเลือกของสิ่งมีชีวิตเพื่อชดเชยยีนกลายพันธุ์สามารถปกปิดการขาดยีนของยีนได้ งานวิจัยใหม่พบว่า Zebrafish มีวิธีแก้ปัญหาสำหรับการกลายพันธุ์ของยีนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาหลอดเลือด แต่ปลาที่มียีนปกติไม่สามารถรับมือได้เมื่อนักวิจัยขัดขวางการผลิตโปรตีนจากยีนเดียวกัน นักวิจัยพบว่าการปิดกั้นการผลิตโปรตีนควรมีผลเช่นเดียวกับการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม แต่ปลาสามารถจัดการกับความท้าทายที่แตกต่างกันออกไป

หากกลไกแบบเดียวกันที่ยอมให้ปลาม้าลายสามารถชดเชยยีนที่บกพร่องของพวกมันยังทำงานในมนุษย์ด้วย กลไกดังกล่าวอาจอธิบายได้ว่าทำไมคนที่มีการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมจึงเกิดโรคร้ายแรง ในขณะที่ตัวอื่นๆ ที่มีการกลายพันธุ์แบบเดียวกันนั้นค่อนข้างมีสุขภาพดี

Cecilia Moens นักพันธุศาสตร์ด้านพัฒนาการที่ Fred Hutchinson Cancer Research Center ในซีแอตเทิลกล่าวว่า “อาจเป็นเรื่องที่น่าสนใจมากที่จีโนมจัดการกับจุดอ่อนของตัวเอง เธอไม่ได้มีส่วนร่วมในการศึกษา

นักวิจัยในห้องทดลองของ Didier Stainier นักพันธุศาสตร์พัฒนาการที่ Max Planck Institute for Heart and Lung Research ในเมือง Bad Nauheim ประเทศเยอรมนี ประสบปัญหากับนักวิทยาศาสตร์จำนวนมากที่ศึกษาเกี่ยวกับปลาม้าลาย เมื่อได้รับโมเลกุลเทียมที่เรียกว่า มอร์โฟลิโน เพื่อหยุดการผลิตโปรตีนจาก ยีน egfl7 ปลาจะพัฒนาข้อบกพร่องของหลอดเลือดอย่างรุนแรง หลอดเลือดหลักของปลาบางชนิดไม่มีพื้นที่ให้เลือดไหลผ่าน บางคนมีปัญหาในการแตกหน่อหลอดเลือดขนาดเล็ก แต่การปิดใช้งานยีนเดียวกันโดยการสร้างการกลายพันธุ์ใน DNA นั้นไม่มีผลกระทบต่อปลา หลอดเลือดของพวกเขาเติบโตตามปกติ

นักวิจัยคนอื่น ๆ หลายคนมีประสบการณ์ในสิ่งเดียวกัน การกลายพันธุ์ของดีเอ็นเอไม่มีผลหรือทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อยในปลา ในขณะที่การหยุดการผลิตโปรตีนด้วยมอร์โฟลิโนทำให้เกิดข้อบกพร่องร้ายแรง

มอร์โฟลิโนสเป็นโมเลกุลสังเคราะห์ที่ประสานเข้ากับอาร์เอ็นเอจากยีนที่เฉพาะเจาะจงและสะสมผลงาน ที่ป้องกันไม่ให้ใช้คำสั่ง RNA เพื่อสร้างโปรตีนหรือบล็อกปฏิสัมพันธ์ที่สำคัญอื่นๆ การรบกวนของอาร์เอ็นเอซึ่งขัดขวางการผลิตโปรตีนโดยทำให้อาร์เอ็นเอถูกหั่นเป็นชิ้นเล็ก ๆ ยังให้ผลลัพธ์ที่ตรงกันข้ามกับการกลายพันธุ์ 

นักวิจัยหลายคนตีความความคลาดเคลื่อนเหล่านี้เป็นผลข้างเคียง 

หรือผลกระทบนอกเป้าหมาย ซึ่งเกิดขึ้นเมื่อมอร์โฟลิโนไปยุ่งกับ RNAs อื่นนอกเหนือจากที่พวกเขาควรจะยับยั้ง นักวิจัยรวมถึง Moens และ Nathan Lawson นักชีววิทยาด้านพัฒนาการที่ University of Massachusetts Medical School ใน Worcester กล่าว

แต่การกลายพันธุ์อาจไม่สามารถบอกเล่าเรื่องราวทั้งหมดได้ Stainier กล่าว เรื่องราวของพวกเขาอาจมีแผนการซ่อนเร้น นักวิจัยพบว่าปลาที่มีการกลายพันธุ์ในegfl7กระตุ้นการทำงานของ ยีน Emilin2และEmilin3 โปรตีนเอมิลินที่เกินมาสามารถเติมเต็มโปรตีน egfl7 ที่หายไปและทำให้หลอดเลือดพัฒนาได้ตามปกติ นักวิจัยกล่าวว่าผลที่แท้จริงของการไม่มีโปรตีน egfl7 ถูกเปิดโปงเมื่อนักวิจัยใช้มอร์โฟลิโนเพื่อหยุดการผลิต

ไม่ทราบว่าปลาชดเชยการกลายพันธุ์อย่างไร Stainier ยังรู้สึกไม่สบายใจว่าทำไมกลไกเดียวกันจึงไม่ทำงานเมื่อการผลิตโปรตีนถูกปิดกั้น 

ลอว์สันกล่าวว่านี่อาจเป็นกรณีพิเศษและการชดเชยนั้นหายาก “จะใช้เวลาสองสามปีกว่าที่เราจะรู้ว่ากลไกนี้แพร่หลายเพียงใด”

แต่นักพันธุศาสตร์ด้านพัฒนาการ Stephen Ekker จาก Mayo Clinic ในเมือง Rochester รัฐ Minn. กล่าวว่ากลไกการชดเชยดังกล่าวน่าจะแพร่หลายและอาจส่งผลต่อการพัฒนาโรคทางพันธุกรรมของมนุษย์ “ภาวะปกติมีหลายสภาวะ” Ekker กล่าว “เราสามารถเริ่มวัดระดับโมเลกุลนี้ได้”

ตัวอย่างเช่น หลุมศพส่วนบุคคลและสัญญาณการติดต่ออื่นๆ กับชาวยัมนายา และแม้แต่นักอภิบาลชาวเอเชียก่อนหน้านั้นก็ปรากฏขึ้นในยุโรป 1,000 ถึง 2,000 ปีก่อนการอพยพเปลี่ยน DNA จะเกิดขึ้น พิจารณาว่ายัมนายามีสัดส่วนร้อยละ 5 ของบรรพบุรุษของเอิทซีชาวน้ำแข็ง ซึ่งอาศัยอยู่ในยุโรปตะวันออกเฉียงใต้ประมาณ 300 ปีก่อนเกิดการเคลื่อนไหวครั้งใหญ่ของยัมนายา ( SN: 5/27/17, p. 13 ) ไม่ค่อยมีใครรู้จักเกี่ยวกับการเผชิญหน้าครั้งก่อนเหล่านั้น

ความพยายามที่จะถอดรหัสความสัมพันธ์ระหว่างวัฒนธรรม Yamnaya และ Corded Ware นั้นซับซ้อนโดยข้อเท็จจริงที่ว่า DNA นั้นหาได้จากคนเพียงไม่กี่คนจากแต่ละกลุ่ม Heyd ซึ่งกำลังขุดหลุมฝังศพ Yamnaya ในฮังการีกล่าว ตัวอย่าง DNA โบราณที่วิเคราะห์ในเอกสารปี 2015 มาจากแหล่งวัฒนธรรม Yamnaya และ Corded Ware เพียงไม่กี่แห่งในยุโรปและรัสเซีย